Cos’è il batch record nel settore farmaceutico

Avere una buona documentazione per un’azienda che opera in un settore altamente regolamentato, come quello farmaceutico e Life Science, costituisce una parte essenziale del sistema di garanzia della qualità a tutela del consumatore finale.

Tra i molteplici documenti richiesti dalle normative del settore, Il Batch record è tra i più importanti in quanto costituisce la prova documentata della corretta gestione di ogni fase del processo di produzione.

Nei prossimi paragrafi, dopo una breve panoramica su Master Batch record e Batch record, vedremo quali sono le normative di riferimento e il loro mancato rispetto con alcune warning letters FDA, andremo quindi a comprendere gli errori più comuni e consigli per rendere la gestione del Batch Record più efficiente.

Master Batch Record e Batch Record: cosa sono

Una piccola premessa di definizione è doverosa tra Master Batch Record e Batch Record, perché è comune confondersi con i termini.

Master Batch Record (MBR)

Quando parliamo di Master Batch record (MBR), facciamo riferimento a un documento ufficiale approvato dalla Qualità, dalla QP e dal cliente (nel caso di terzisti) contenente le istruzioni per la produzione generalmente di ogni codice prodotto utilizzando uno specifico processo di produzione. In alternativa al codice prodotto ci possono essere anche Master Batch Record per esempio dedicati alle linee. In generale i Master Batch Record sono resi caratteristi dalla linea e dalla ricetta e quindi esiste un Master Batch record per ogni autorizzazione immissione in commercio (AIC).

Il Master Batch record è diviso in sezioni, il cui numero e tipologia dipende dal tipo (liquida, granuli, compresse, capsule, fiale, liofilizzanti, …) e quindi dalle fasi di lavorazione e da come è organizzata l’azienda. È quindi un documento personalizzato.

Le informazioni presenti all’interno del MBR sono in generale: formula di fabbricazione; istruzioni per la lavorazione e il confezionamento (se presente) e rendiconto di lavorazione.

Le istruzioni documentate sono necessarie per ogni formulazione unica e dimensione del lotto al fine di garantire ogni volta la standardizzazione e la ripetibilità del processo.

Il MBR è il modello originale (master) esistente per ogni specialità, completo di tutte le firme in originale, da cui vengono prelevate le copie controllate (batch record), che verranno compilate durante il processo di produzione. Il MBR è infatti associato a un numero di produzione o a un codice articolo, ma non è correlato a nessun numero di lotto particolare.

Batch record (BR)

Il Batch Record di produzione è la copia conforme del Master Batch Record, verificata e firmata da chi emette il documento prima della consegna in produzione. Il batch record funge da registro controllato del processo al fine di mantenere traccia di ogni operazione svolta, del personale partecipante alla lavorazione di tutti i materiali utilizzati (es. riconciliazione delle materie prime e materiali di confezionamento) e di tutto ciò che caratterizza la produzione del lotto (es. pesi, misure, resa, temperatura degli ambienti, ecc.). Ogni batch Record è associato a un numero di lotto specifico. Nel caso fossero presenti deviazioni, devono essere documentate e investigate prima del rilascio del lotto e tracciate all’interno del batch record.

Quindi per riassumere il Master Batch Record è il modello originale (master) esistente per ogni specialità, completo di tutte le firme in originale; il batch record è la sua copia conforme.

Ruoli e responsabilità nella compilazione del batch record

Il batch record è compilato dall’operatore di linea, richiede la verifica e la firma per i parametri critici di un secondo operatore sulla linea e la verifica con firma del supervisore prima della sua consegna.

A seconda dell’organizzazione dell’azienda potrebbero essere coinvolti anche altri reparti nella compilazione come dispensing o magazzino per esempio.

Una volta completato e firmato, il batch record viene consegnato da produzione alla Quality Unit, che lo revisiona a fronte di una checklist insieme a tutti i documenti allegati e lo inserisce nel pacchetto di rilascio del lotto, che sarà consegnato insieme ad altri documenti critici (es. Certificazioni di analisi, deviazioni, change, ecc.) alla Qualified Person per la firma di rilascio del lotto.

Batch record: normative di riferimento

Le normative che trattano il batch record nel settore farmaceutico sono incluse nelle buone pratiche di fabbricazione (Good Manufacturing Practices, GMP). 

Ecco di seguito alcune delle principali normative di riferimento:

• FDA 21 CFR 221 “Current Good Manufacturing Practice for Finished Pharmaceuticals:

“I registri di produzione e controllo dei lotti devono essere preparati per ogni lotto di prodotto farmaceutico prodotto e devono includere informazioni complete relative alla produzione e al controllo di ciascun lotto. [21 CFR 211.188 “Batch Production and control records] 

• EudraLex – Volume 4 – Good Manufacturing Practice (GMP) guidelines:

“Un Registro di Lavorazione del Lotto deve essere mantenuto per ogni lotto lavorato. Esso deve essere basato sulle parti rilevanti della Formula di Produzione e delle Istruzioni di Lavorazione attualmente approvate”. [EudraLex Volume 4, Capitolo 4: Documentazione]

• ICH Q7 – “Good Manufacturing Practice Guide for Active Pharmaceutical Ingredients”

“I registri di produzione dei lotti devono essere preparati per ogni intermedio e API (Principio Attivo Farmaceutico) e devono includere informazioni complete relative alla produzione e al controllo di ciascun lotto. Il registro di produzione del lotto deve essere controllato prima dell’emissione, per assicurarsi che questo sia la versione corretta del documento e una riproduzione leggibile e accurata delle appropriate istruzioni di produzione del documento master.”

• World Health Organization (WHO) -Good manufacturing practices for pharmaceutical products: main principles.
• Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme (PIC/S) GMP Guide

Warning Letters FDA con osservazioni su Batch Record

I batch record  sono quindi documenti fondamentali per stabilire, controllare, monitorare e registrare tutte le attività che direttamente o indirettamente influiscono su tutti gli aspetti della qualità dei medicinali. Senza questa documentazione un prodotto non può essere rilasciato sul mercato.

Proprio per la loro criticità sono frequente oggetto di ispezione da parte delle autorità regolatorie, che hanno a volte riscontrato carenze nelle aziende ispezionate.

Di seguito per esempio tre recenti Warning Letters [form 483] pubblicate da FDA che citano problemi con la registrazione dei lotti:

27 marzo 2024 – Batch Record non esaustivi – indirizzata a  Bodywell Natural Skin Care Inc. – 677099 – 03/27/2024 | FDA

La Warning Letter tra le osservazioni riporta problemi di predisposizione di registri di produzione e controllo dei lotti, che includono documentazione della realizzazione di ogni fase significativa della produzione, lavorazione, imballaggio o conservazione del lotto per ciascun lotto di prodotto farmaceutico (21 CFR 211.188(b).

I batch record forniti in risposta agli ispettori mancavano di dettagli di produzione adeguati, inclusi, ma non limitati a: informazioni sul campionamento, calcoli della resa effettiva e teorica, firme di identificazione e approvazione della qualità delle persone che eseguono e supervisionano direttamente ogni passaggio significativo. 

Senza adeguati registri dei lotti, non è possibile garantire l’uniformità dei prodotti farmaceutici da lotto a lotto.

11 agosto 2023 – Warning letter – Data Integrity – indirizzata a Cosmobeauti Laboratories & Manufacturing Inc.

Tra le osservazioni presente nella warning letter vengono riportati problemi di data integrity, in quanto la registrazione dei batch record non è stata contemporanea allo svolgimento della produzione e la loro revisione retrodatata.

“L’unità di controllo qualità della sua azienda non ha esercitato la propria responsabilità nel garantire che i prodotti farmaceutici fabbricati siano conformi alle CGMP e soddisfino le specifiche stabilite per identità, forza, qualità e purezza (21 CFR 211.22).

La sua unità di qualità (QU) non ha fornito un’adeguata supervisione per la produzione dei prodotti farmaceutici da banco (OTC) per la protezione solare con fattore di protezione solare (SPF). Ad esempio, la sua Quality Unit non è riuscita a garantire che la revisione delle fasi del registro della produzione in batch fosse registrata contemporaneamente. Durante l’ispezione, il vostro consulente normativo ha detto agli investigatori della FDA che entrambi avete retrodatato le fasi di revisione sui record di produzione in batch per i vostri prodotti farmaceutici da banco.

Le attività del CGMP devono essere documentate al momento dello svolgimento. La documentazione non contemporanea sui registri di produzione in lotti solleva preoccupazioni circa la validità e l’integrità dei registri di produzione della vostra azienda”.

06 gennaio 2023- Warning letter – documentazione mancante – indirizzata a RenatiLabs Inc.

In questa lettera viene riportato un problema di documentazione mancante.

“Mancata preparazione dei registri di produzione e di controllo dei lotti per ciascun lotto di prodotto farmaceutico prodotto che includano la documentazione attestante che ogni passaggio significativo nella produzione, lavorazione, imballaggio o conservazione del lotto è stato completato [21 CFR 211.188 (b)].

Per esempio, i registri dei lotti non includono la documentazione di tutte le indagini effettuate secondo 21 CFR 211.192. Per esempio:

• Il record del lotto per il lotto WJMAX™ REN20210205 non include la documentazione di alcuna indagine sul fallimento della sterilità per questo lotto segnalato il 22 marzo 2021. […]

Principali problematiche di Batch Records cartacei

Essendo i batch record cartacei, documenti che richiedono una importante attività manuale di compilazione e revisione, sono soggetti a molteplici errori, come abbiamo visto anche dagli esempi delle warning letters FDA.

Eccone alcuni dei maggiori riscontrati:

• errori di trascrizione e dati incompleti: mancanza di dati necessari (es. date, orari, firme), informazioni scritte in modo errato o non leggibili, uso di abbreviazioni non standardizzate o non autorizzate;
• non conformità alle procedure operative standard (SOP): divergenza dalle SOP documentate senza giustificazioni o approvazioni;
• incoerenze nei dati: discrepanze tra i dati registrati in diversi documenti o sistemi o differenze tra le quantità di materiali utilizzati e quelli riportati nei record.
• errori nei calcoli: es. errori nei calcoli delle quantità di ingredienti o nei risultati analitici.
• mancanza di documentazione per le deviazioni o deviazioni non gestite correttamente
• errori di timbratura e di sequenziamento: es. data e ora delle attività non registrate correttamente.
• assenza di controlli ambientali: mancata registrazione dei parametri ambientali critici (es. temperatura, umidità)
• Mancanza di allegati o documentazione di supporto: es. certificati di analisi, report di controllo qualità, ecc.
• Modifiche non autorizzate: alterazioni dei record senza la dovuta approvazione, mancanza di registrazione delle motivazioni per le modifiche e chi le ha effettuate.
• Problemi di gestione dei campioni.

Evitare questi errori è fondamentale per mantenere l’integrità e la conformità del processo produttivo, oltre a garantire la qualità e la sicurezza dei prodotti farmaceutici. Una formazione continua del personale, l’adozione di sistemi di controllo elettronici e un rigoroso sistema di revisione possono contribuire a ridurre significativamente questi errori.

Il vantaggio del Batch record Elettronico (EBR – Electronic Batch Record)

Sebbene l’errore umano non sia mai la root cause, gli errori nei registri dei lotti possono avere conseguenze considerevoli sul rilascio dei medicinali in termini di ritardi e rifiuti. Nei casi più gravi, quando l’errore inizialmente non viene rilevato, la conseguenza può essere perfino il ritiro del prodotto dal mercato. 

Un batch record elettronico elimina “il peso” della documentazione da parte dei team di qualità e produzione. Migliora, inoltre, la compliance e le performance.

A differenza dei record cartacei curati manualmente, gli EBR acquisiscono infatti automaticamente i dati in tempo reale e verificano i processi. Ciò semplifica la produzione, riduce la probabilità di errori umani e consente alle aziende del settore di migliorare la compliance.

I principali vantaggi di adottare un Batch Record Elettronico sono:

• risparmio e sostenibilità con l’eliminazione della carta e degli archivi fisici;
• efficientamento del processo con automatizzazione completa o parziale della compilazione e semplificazione della revisione;
• aumento della compliance con tracciabilità completa dei dati;
• riduzione degli errori;
• accessibilità e centralità dei dati da qualsiasi dispositivo in real-time;
• analisi e monitoraggio delle prestazioni di produzione

Conclusioni

In un settore altamente regolamentato come quello farmaceutico, la documentazione accurata e completa è fondamentale per garantire la qualità e la sicurezza dei prodotti. I Batch Record (BR) documentano ogni fase del processo produttivo, assicurando conformità alle norme GMP e tracciabilità delle materie prime e delle pratiche di produzione.

Le normative di riferimento, come quelle delineate da FDA, EudraLex, ICH e WHO, PIC/S, sottolineano l’importanza di mantenere registri di produzione e controllo accurati per ogni lotto. Le ispezioni delle autorità regolatorie, come evidenziato nei tre esempi di warning letters della FDA, rivelano che la mancanza di conformità nei batch record può portare a serie conseguenze.

I batch record cartacei sono soggetti a molteplici errori umani, tra cui trascrizioni errate, dati incompleti, errori nei calcoli. La transizione verso i batch record elettronici (EBR) offre numerosi vantaggi, tra cui l’eliminazione degli errori di trascrizione, una maggiore efficienza nei processi di produzione e revisione, e una tracciabilità completa e in tempo reale dei dati.

L’adozione degli EBR non solo migliora la qualità del prodotto e la conformità normativa, ma contribuisce anche a una maggiore sostenibilità ambientale e riduzione dei costi operativi.