Come prepararsi al meglio a un’ispezione di farmacovigilanza

Nell’ambito della salute pubblica, la Farmacovigilanza svolge un ruolo insostituibile nel vigilare che i farmaci in commercio siano sicuri ed efficaci. La Farmacovigilanza si occupa di rilevare, valutare, comprendere e prevenire qualsiasi effetto indesiderato derivante dall’uso dei farmaci, garantendo così la protezione dei pazienti e contribuendo al miglioramento della salute pubblica globale.

Le ispezioni di Farmacovigilanza, svolte da autorità regolatorie come l’EMA e l’FDA, hanno l’obiettivo primario di verificare la conformità delle aziende farmaceutiche alle normative vigenti, assicurando che queste dispongano di sistemi adeguati al monitoraggio della sicurezza dei loro prodotti.

Le aziende farmaceutiche, per navigare con successo nel panorama complesso delle ispezioni di Farmacovigilanza, necessitano di una preparazione meticolosa e di una comprensione approfondita del processo.

Ma come possono le aziende farmaceutiche prepararsi al meglio per un’ispezione in questo ambito? Questo articolo mira a chiarire questo aspetto, offrendo una guida per prepararsi nel migliore dei modi.

Cos’è la Farmacovigilanza?

Con il passare degli anni, la Farmacovigilanza ha acquisito un’importanza sempre maggiore, spinta sia dall’evoluzione delle conoscenze scientifiche che da eventi di sicurezza di alto profilo che hanno evidenziato la necessità di un monitoraggio costante tramite sistemi di segnalazione efficaci. La tragedia della talidomide negli anni ’60, ad esempio, ha segnato una svolta, portando all’introduzione di rigorose normative sulla sicurezza dei farmaci e alla nascita della Farmacovigilanza moderna.

La Farmacovigilanza rappresenta un pilastro nel campo dell’industria farmaceutica e si focalizza su obiettivi cruciali: La sicurezza e l’efficacia dei farmaci.

La Farmacovigilanza assicura un’attenzione costante alla prevenzione di eventuali conseguenze negative per i pazienti. Questo processo di sorveglianza si estende per l’intera durata della vita di un farmaco, a partire dalle sue fasi iniziali di sviluppo fino al periodo successivo alla sua commercializzazione e si basa sulla raccolta, l’analisi e la gestione dei dati relativi agli effetti dei farmaci, sia nuovi che già in commercio.

La sorveglianza è focalizzata sul rilevamento dei segnali e sulla gestione dei rischi. I Rapporti Periodici di Aggiornamento sulla Sicurezza (PSUR) sono valutazioni regolari del rapporto beneficio-rischio dei medicinali, essenziali per analizzare la sicurezza e l’efficacia lungo il loro ciclo di vita. La normativa europea richiede la presentazione di PSUR per tutti i medicinali approvati, salvo alcune eccezioni, e questi rapporti devono essere presentati secondo procedure e tempistiche specifiche. In aggiunta, i titolari di autorizzazione all’immissione in commercio (AIC) sono tenuti a segnalare qualsiasi nuova informazione significativa riguardante la sicurezza e l’efficacia, in linea con le normative e le buone pratiche di farmacovigilanza. La sorveglianza farmacologica si estende anche al rilevamento di segnali e alla gestione dei rischi attraverso lo sviluppo di rapporti come i Development Safety Update Reports (DSUR) per i farmaci in fase di ricerca e i Periodic Benefit-Risk Evaluation Reports (PBRER) per quelli già in commercio, focalizzandosi sull’analisi delle informazioni per garantire la sicurezza dei farmaci.

L’obiettivo delle operazioni si focalizza sulla raccolta e il trattamento delle informazioni ottenute durante lo sviluppo preclinico, gli studi clinici e la raccolta di real-world evidence (RWE) sugli eventi avversi, segnalati sia da professionisti della salute che dai pazienti. L’area delle Operazioni è responsabile anche della creazione di standard operativi e reportistica normativa. Mentre, l’area dei sistemi si occupa dello sviluppo e della manutenzione di infrastrutture robuste per la gestione dei dati di Farmacovigilanza, assicurandosi che l’organizzazione rimanga in linea con le normative e le linee guida in continuo cambiamento nel settore. Questo include la responsabilità di mantenere i sistemi aggiornati e conformi a tutti i livelli organizzativi.

Al centro di questo processo è presente la figura della Persona Qualificata per la Farmacovigilanza (Qualified Person for PharmacovigilanceQPPV), il cui compito è assicurare che il sistema di Farmacovigilanza adottato dall’organizzazione sia conforme a tutti i requisiti normativi applicabili e il cui compito è tenere aggiornato il PSMF, che include tutti i dettagli operativi, documentali e dei sistemi in essere presso l’azienda.

Nell’ambito delle ispezioni di Farmacovigilanza, sia a livello nazionale che europeo, queste pratiche di sorveglianza garantiscono che le aziende farmaceutiche rispettino rigorosamente le normative in materia di sicurezza dei farmaci. Tali ispezioni, che possono essere di routine o scaturire da segnalazioni specifiche, valutano l’efficacia dei sistemi di Farmacovigilanza messi in atto dalle aziende.

L’industria farmaceutica è tenuta a garantire che i propri prodotti non siano dannosi per coloro a cui sono destinati, portando avanti una responsabilità sia etica che legale. Le conseguenze legate all’introduzione sul mercato di farmaci con un profilo di effetti collaterali gravi possono essere devastanti, non solo per i pazienti e gli operatori sanitari ma anche per l’industria stessa.

Un esempio emblematico è stato il caso del Vioxx, lanciato nel 1999 e ritirato nel 2004, che, nonostante un fatturato di 2,5 miliardi di dollari generato da 100 milioni di prescrizioni, ha comportato significative perdite finanziarie, azioni legali per lesioni personali e un danno reputazionale incalcolabile per la Merck.

Questo caso ha evidenziato l’importanza di un monitoraggio efficace della sicurezza dei farmaci una volta immessi sul mercato.

Le autorità regolatorie, come la Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti e l’agenzia britannica Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA), hanno il compito di proteggere la salute pubblica assicurando l’efficacia e la sicurezza dei farmaci. Questi organismi hanno aumentato il livello di ispezioni di Farmacovigilanza, richiedendo all’industria farmaceutica di seguire rigorosamente le buone pratiche in questo ambito.

Ruolo delle autorità Regolatorie

In Italia, l’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) svolge un ruolo centrale nel garantire che le aziende farmaceutiche aderiscano alle Good Pharmacovigilance Practices (GVP), come stabilito dal Decreto ministeriale del 30 aprile 2015. Queste ispezioni possono essere condotte non solo in Situ e sui Sistemi di qualità delle aziende ma anche su studi clinici specifici che presentano questioni di Farmacovigilanza. La formazione professionale degli ispettori GVP europei, che può includere la partecipazione a corsi promossi dall’EMA, è essenziale per garantire ispezioni efficaci.

Come scritto in precedenza, le ispezioni di Farmacovigilanza possono essere di diverse tipologie e si dividono in 3 categorie principali:

  1. Ispezioni di routine nazionali, previste nel programma annuale dell’AIFA e notificate in anticipo ai titolari dell’autorizzazione all’immissione in commercio;
  2. Ispezioni straordinarie nazionali, scatenate da segnalazioni di problemi di sicurezza o sospette violazioni normative, che possono essere effettuate senza preavviso;
  3. Ispezioni richieste dal Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) dell’EMA, che possono essere sia di routine che straordinarie.

Prima di un’ispezione, le aziende sono tenute a presentare il Pharmacovigilance System Master File (PSMF), un documento sempre aggiornato che fornisce una panoramica dettagliata del sistema di Farmacovigilanza dell’azienda e della sua aderenza alle GVP (Good Vigilance Practice). Questo fascicolo è fondamentale sia per i titolari che per gli ispettori nell’ambito della preparazione dell’ispezione.

Come precedentemente menzionato, le ispezioni includono visite in loco, colloqui con il personale, esame di documenti e raccolta di informazioni sui sistemi informatici utilizzati per la Farmacovigilanza. Al termine dell’ispezione, viene redatto un verbale che classifica le eventuali osservazioni per non conformità in critiche, maggiori e minori, secondo i criteri concordati a livello dell’Unione Europea.

Le constatazioni emerse dall’ispezione possono variare da mancanze nella gestione delle segnalazioni di reazioni avverse, carenze nei sistemi di gestione della qualità, documentazione obsoleta o incompleta, a personale non adeguatamente formato. Importante sottolineare che, nonostante l’eventuale delega delle attività di Farmacovigilanza a terzi, la responsabilità ultima ricade sul titolare dell’AIC (autorizzazioni all’immissione in commercio), che deve avere un controllo completo sulle operazioni svolte.

Le azioni normative in caso di non conformità variano in gravità a seconda dell’impatto potenziale sulla salute pubblica, e possono includere nuove ispezioni, lettere di avvertimento, sanzioni pecuniarie, o nel peggiore dei casi, la sospensione o revoca dell’AIC. È quindi fondamentale che le aziende mantengano un sistema di Farmacovigilanza all’avanguardia, per conformarsi alle rigide normative del settore.

Questa rigorosa sorveglianza e il processo di ispezione sottolineano l’importanza della collaborazione tra l’industria farmaceutica e le autorità regolatorie nel garantire la sicurezza dei farmaci. Le aziende devono adottare un approccio proattivo nel mantenere i propri sistemi di Farmacovigilanza, formare adeguatamente il personale e prepararsi per le ispezioni, al fine di minimizzare i rischi per i pazienti e rispettare le normative.

La sicurezza dei farmaci non è solo una questione legale ma anche una responsabilità etica, e il monitoraggio continuo attraverso ispezioni di Farmacovigilanza è essenziale per proteggere la salute pubblica.

Audit di Farmacovigilanza e Ispezioni Regolatorie

L’audit in Farmacovigilanza è un processo meticoloso che mira alla valutazione sistematica delle attività di un’azienda, assicurando che queste siano svolte in conformità con gli standard e le normative predefinite. Questo processo di verifica si basa su un modello oggettivo e indipendente, libero da errori e conflitti d’interesse, fondamentale per garantire l’integrità delle operazioni di Farmacovigilanza.

Nonostante la sua definizione possa sembrare semplice, applicarlo alla realtà aziendale può rivelarsi complesso, specialmente nelle piccole aziende dove il Quality Assurance (QA) può talvolta essere un ruolo assunto temporaneamente da membri interni al team di farmacovigilanza.

La conduzione di un audit in Farmacovigilanza serve a identificare razionalmente i processi chiave, assicurando la comprensione e l’aderenza alle normative e ai requisiti regolatori. Questo passaggio preliminare evidenzia potenziali rischi e aree di miglioramento, preparando l’azienda ad affrontare con maggiore sicurezza eventuali ispezioni da parte delle autorità regolatorie.

La pianificazione di un audit organizzato richiede lo sviluppo di check list dettagliate, che tengano conto delle variabili da controllare, della loro importanza nel contesto della Farmacovigilanza e delle relative frequenze. Queste liste di controllo, disponibili anche attraverso risorse online e pubblicazioni specialistiche, coprono sia aspetti routinari, come il controllo dei casi e i tempi di diffusione dei rapporti individuali di sicurezza (ICSR), sia elementi meno soggetti a cambiamenti frequenti ma altrettanto cruciali, quali le nomine dei responsabili locali e l’aggiornamento dei curriculum vitae.

Nel processo di gestione dei casi (case processing), un audit efficace consente di migliorare la gestione delle segnalazioni incomplete, facilitando la verifica delle informazioni mancanti o errate. È quindi essenziale una revisione critica dei casi e un follow-up tempestivo e di qualità.

Adottare un approccio basato sul rischio (risk-based approach) consente di ottimizzare l’uso del tempo e delle risorse, focalizzandosi su azioni o processi selezionati in base a criteri specifici, quali le variazioni recenti, le aree precedentemente identificate come carenti o mai auditate, e i cambiamenti normativi. Questo metodo permette di indirizzare l’attenzione verso le aree di maggiore rilevanza o vulnerabilità, contribuendo a una gestione più efficace e mirata dei rischi.

In sintesi, l’audit in farmacovigilanza è un’attività complessa che richiede una preparazione accurata e un approccio metodico, essenziale per assicurare l’aderenza alle normative e migliorare la sicurezza dei farmaci. La chiave del successo risiede nella capacità di implementare processi di verifica oggettivi e indipendenti, che possano identificare efficacemente aree di miglioramento e garantire la protezione dei pazienti.

Aree più frequentemente toccate dalle Ispezioni Regolatorie

Tra le aree più frequentemente esaminate durante le ispezioni regolatorie, troviamo la formazione del personale impegnato nella Farmacovigilanza e di quello aziendale in generale, la struttura organizzativa, la presenza e il funzionamento del sistema di qualità e le procedure operative standard. Altri aspetti sotto osservazione includono la gestione dei database, dei sistemi informatici, la notifica dei casi, l’identificazione dei segnali di sicurezza, la preparazione dei PSUR e la gestione della documentazione di sicurezza, riportati in Tabella 11.

Come rispondere durante una ispezione regolatoria

Per affrontare al meglio un’ispezione regolatoria, è fondamentale rispondere in modo preciso, misurabile, fattibile, realistico e tempestivo. Le azioni correttive proposte devono essere ben ponderate, basate su un’analisi approfondita del problema identificato, e devono portare a miglioramenti tangibili, monitorabili attraverso indicatori di performance chiave (KPI). È importante evitare di proporre soluzioni non sostenibili nel tempo o irrealizzabili, considerando che le agenzie regolatorie prevedono la possibilità di re-ispezioni per verificare l’efficacia delle misure adottate.

La raccomandazione è quella di rispondere con le modalità definite in Tabella 12.

Durante un’ispezione, può essere utile adottare una strategia che preveda la distinzione tra un “front office”, composto dalle persone direttamente coinvolte nelle interviste, e un “back office”, un supporto dietro le quinte che possa fornire rapidamente documentazione e assistenza. Questo approccio consente di gestire lo stress e di assicurare che tutte le richieste degli ispettori siano soddisfatte in modo efficiente.

Infine, una corretta gestione dell’archiviazione dei documenti è cruciale per superare con successo le ispezioni. Un sistema di archiviazione ben organizzato, che preveda diversi livelli di conservazione dei documenti in base alla loro attualità e rilevanza, facilita l’accesso rapido alle informazioni richieste durante l’ispezione. È essenziale che gli archivi siano protetti adeguatamente, accessibili solo al personale autorizzato e sottoposti a controlli periodici per assicurare la loro integrità e conformità alle normative vigenti.

Prepararsi alle Ispezioni di Farmacovigilanza

La preparazione a un’ispezione di Farmacovigilanza inizia ben prima dell’arrivo degli ispettori.

Richiede un impegno costante per garantire che tutti gli aspetti del sistema di Farmacovigilanza siano in linea con le normative vigenti.

Ecco alcuni passaggi per prepararsi al meglio:

  1. Conoscenza e adesione alle Normative: Le aziende devono essere aggiornate sulle normative locali e internazionali relative alla farmacovigilanza. Questo richiede un team dedicato che monitori le evoluzioni normative e assicuri che le pratiche aziendali siano conformi.
  2. Valutazione e miglioramento interno: Le valutazioni interne periodiche sono essenziali per identificare aree di miglioramento e per implementare azioni correttive prima che diventino problematiche durante un’ispezione. Questo può includere l’audit dei processi di raccolta e segnalazione degli eventi avversi, l’analisi della completezza e dell’accuratezza del database di farmacovigilanza, e la verifica della formazione del personale.
  3. Gestione della Documentazione: una documentazione ben organizzata e facilmente accessibile è fondamentale. Il Pharmacovigilance System Master File (PSMF) rappresenta il cuore della documentazione di Farmacovigilanza e deve essere tenuto aggiornato, riflettendo accuratamente il sistema di farmacovigilanza in atto.
  4. Formazione continua del personale: Il personale coinvolto nella farmacovigilanza deve ricevere formazione regolare non solo sui processi interni ma anche sulle evoluzioni normative e sulle migliori pratiche del settore. La preparazione del personale è critica per garantire che le domande degli ispettori ricevano risposte accurate e complete.
  5. Mantenimento di Sistemi di segnalazione efficaci: Le aziende devono disporre di sistemi efficaci per la raccolta e l’analisi delle segnalazioni di eventi avversi. Questi sistemi devono permettere l’identificazione tempestiva di nuovi segnali di sicurezza e la comunicazione efficace con le autorità regolatorie.
  6. Cooperazione durante l’Ispezione: Durante l’ispezione, è fondamentale mantenere un atteggiamento di apertura e collaborazione con gli ispettori. Fornire accesso completo alla documentazione richiesta e rispondere in modo trasparente alle domande può facilitare il processo di ispezione.
  7. Follow-up post-ispezione: Dopo l’ispezione, è importante analizzare i risultati e implementare tempestivamente qualsiasi azione correttiva raccomandata. Questo dimostra l’impegno dell’azienda verso il miglioramento continuo della sicurezza dei farmaci.

Conclusioni

La Farmacovigilanza e le ispezioni associate sono componenti fondamentali per assicurare che i farmaci utilizzati dai pazienti siano sicuri ed efficaci. L’approccio proattivo delle aziende farmaceutiche nel mantenere sistemi di Farmacovigilanza robusti e conformi alle normative non solo protegge i pazienti ma rafforza anche la fiducia nel settore farmaceutico. Attraverso la collaborazione tra industria, autorità regolatorie e professionisti sanitari, è possibile continuare a migliorare la sicurezza dei farmaci, garantendo che i benefici superino sempre i rischi associati al loro utilizzo.

Prepararsi a un’ispezione di Farmacovigilanza richiede un approccio sistematico e proattivo. A partire dalla conoscenza dettagliata delle leggi, delle linee guida e delle buone pratiche di farmacovigilanza, le aziende devono effettuare una valutazione interna rigorosa del proprio sistema di Farmacovigilanza. Questo processo include la revisione dei meccanismi di raccolta dati, di segnalazione degli eventi avversi e di valutazione del rischio, nonché la verifica della documentazione, che deve essere sempre aggiornata, completa e facilmente accessibile.

Un fattore determinante per superare con successo un’ispezione è la formazione del personale, che deve essere in grado di rispondere efficacemente e con competenza alle domande degli ispettori. La conformità e l’aggiornamento continuo delle procedure operative standard (SOP) sono essenziali, così come il mantenimento di una comunicazione aperta e costruttiva con gli ispettori.

Per superare con successo le ispezioni regolatorie, una gestione efficace e accurata dell’archiviazione dei documenti è fondamentale. Un’organizzazione chiara che preveda diversi livelli di conservazione basati sull’attualità e la rilevanza dei documenti non solo semplifica l’accesso alle informazioni durante le ispezioni, ma assicura anche la protezione e la conformità delle informazioni alle normative vigenti, rendendo gli archivi accessibili solo al personale autorizzato e soggetti a verifiche regolari.

Una soluzione efficace a queste esigenze è rappresentata dall’implementazione di un Document Management System (DMS), una tecnologia che offre la possibilità di tracciare, immagazzinare, gestire e controllare la documentazione aziendale in modo efficiente. Questi sistemi possono essere configurati su server locali o utilizzati tramite servizi cloud, a seconda delle specifiche necessità dell’azienda.

Nel settore farmaceutico, dove il rispetto delle normative è di vitale importanza, è cruciale scegliere un DMS che sia validato in conformità alle linee guida delle autorità regolatorie, quali FDA, EMA, MHRA. Questo garantisce che la gestione documentale rispetti gli standard richiesti per la qualità e la sicurezza dei processi.

Il sistema Documentazione di PRAGMA4U, ad esempio, è progettato per gestire l’intero ciclo di vita dei documenti aziendali, dalla loro creazione alla distribuzione, sia in formato cartaceo che digitale. Grazie a una soluzione di questo tipo, la documentazione digitale rimane costantemente aggiornata e può essere facilmente consultata da qualsiasi luogo e in qualsiasi momento, offrendo un significativo vantaggio nell’ottimizzazione della gestione dei documenti e nell’assicurare la prontezza per le ispezioni regolatorie.

In conclusione, l’adozione di un Document Management System validato si rivela una strategia efficace per affrontare le sfide legate alla gestione documentale nel settore farmaceutico, risolvendo le problematiche legate all’archiviazione, alla sicurezza e all’accessibilità dei documenti, e contribuendo al superamento con successo delle ispezioni regolatorie. Al termine dell’ispezione, è fondamentale agire tempestivamente sulle raccomandazioni fornite dagli ispettori per dimostrare un impegno continuo verso il miglioramento.

FONTI

COMMISSION IMPLEMENTING REGULATION (EU) No 520/2012, 19 June 2012, on the performance of pharmacovigilance activities. Disponibile al sito http://eurlex.europa.eu/LexUriServ/LexUriServ.do?uri=OJ:L:2012:159:0005:0025:EN:PDF.

Cos’è la Qualità. Disponibile al sito http://www.cert.it/qualita/centro.html.

ISO 9000, Quality Management. Disponibile al sito http://www.iso.org/iso/iso_9000.

MHRA, How to respond to an Inspection. Disponibile al sito https://www.google.it/?gws_rd=ssl#q=inspection+smart+mhra.

http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/content/panoramica-del-processo-di-ispezione-di-farmacovigilanza

Responding to the inspection findings. Disponibile al sito http://www.mhra.gov.uk/Howweregulate/Medicines/Inspectionandstandards/GoodPharmacovigilancePractice/Theinspectionprocess/index.htm.

Good Pharmacovigilance Practice: Risk-based inspection. Disponibile al sito http://www.mhra.gov.uk/Howweregulate/Medicines/Inspectionandstandards/GoodPharmacovigilancePractice/Riskbasedinspections/.

Guideline on good pharmacovigilance practices (GVP) Module IV – Pharmacovigilance systems and their quality systems.

http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2012/12/WC500136233.pdf.

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